作 者丨朱萍、实习生 王馨漪

编 辑丨徐旭

图 源丨图虫

“目前从基因上面大概有4000-5000多种是明确定义的单基因遗传病。

学术界一致认可的是，包括各种隐性的、显性的单基因遗传病，发病率总额5%以下。”

近日，中国医学科学院北京协和医院妇产科副主任医师蒋宇林在接受21世纪经济报道记者采访时指出，单基因遗传病是由单个基因来控制是否发病的遗传病，分为显性、隐性以及连锁遗传等类型，包括软骨发育不全、地中海贫血、脊髓性肌萎缩症（SMA）白化病等。

若出生后进行诊疗，大多症状严重且诊治困难；若进行产前检查，单基因遗传病大多无法通过超声、无创等常规产检检出，所以携带者筛查的重要性就凸显出来，从检测胎儿自身症状转为筛查父母基因，从而评估胎儿患病风险，将预防窗口前移。

蒋宇林指出，对携带者进行筛查是去识别高危因素的一个重点方面。“如通过对孕前夫妻的遗传学诊断，发现在某个基因上是碰对的，在孕期就可以去针对性去查，看是否遗传了他们各自带有的遗传突变位点，若两边都遗传，孩子很可能就是一个患者，这样的方式，也是我们在孕期去针对宫内去做排查的比较有利的手段，但只能是针对一些常见的单基因隐性遗传病，至于显性病这些是没有办法去做预测的，因为遗传诊断是比较复杂的。”

据了解，目前携带者基因筛查技术已经较为成熟，就在不久前，贝瑞基因(000710)基于ACMG（美国医学遗传学与基因组学学会）最新《指南》，并结合中国临床需求，发布了可以筛查129个基因153种遗传病的携心安?扩展性携带者筛查（标准版），样本检测周期一般为实验室收样后15个工作日。

什么是单基因遗传病？

单基因遗传病是由单个基因来控制是否发病的遗传病，分为显性、隐性和性连锁遗传几种类型。其特征是一个基因出现了问题或者异常而导致了相应的疾病。

与之对应的还有多基因病，指病因无法归结到某一个具体的基因的问题，可能是环境因素引起发病。比如高血压、糖尿病，可能是与患者运动、饮食等生活习惯有关。

单基因病的病因主要是基因变异，包括遗传和新发突变两种类型。

蒋宇林向21世纪经济报道记者指出，总体来看，新发突变即变异的数量更多，但变异绝不是一个罕见的现象。在人类发展进化的过程中，变异时常发生，如人类变得更强壮、更聪明、对疾病的抵抗更强或者繁殖能力更好，这些都是正向的变异；同时，人类也会发生很多负向的变异，如父母在这个疾病上均没有突变的位点，但孩子在受精卵的形成过程中出现突变。甚至，如果这种变异造成的疾病不致死、仍保留生殖能力，这种变异还将遗传给下一代。

其中，针对隐性遗传造成的基因疾病值得关注。如果父母中只存在一个隐性基因的携带者，后代并不会发病，只有父母均携带该隐性基因时，后代才会发病。因此，隐性遗传更加隐蔽。此外，隐性遗传是存在预防和改善办法的。蒋宇林指出，正是由于可以确认夫妇是否携带隐性基因，医生才可以预期发病几率，进行疾病干预。

蒋宇林表示，很多单基因遗传病都是罕见病，目前有大概4000种以上明确定义的单基因遗传病。从新生儿角度来看，比较常见的单基因病有遗传性耳聋，还有一些代谢性疾病比如甲基丙二酸血症、苯丙酮尿症，神经肌肉病比如脊髓肌萎缩症、DMD（杜氏肌营养不良）；在产前阶段，医生还会看到更多骨骼、肾脏和泌尿系统、心脏和颅内心结构发育相关的单基因病。

哪些单基因遗传病比较严重？

蒋宇林指出，由于缺乏界定“严重”的统一标准，没有办法判定哪种类型的遗传病“更严重”，学术界一直存在很大争议。而从非学术的角度来看，一般认为早期致死的遗传病，或者必须进行复杂外科手术干预的遗传病更加严重。同时，在遗传病诊断领域，也普遍认为神经认知方面的疾病比较严重。

单基因遗传病能否避免？

蒋宇林向21世纪经济报道记者指出，在胎儿期，最大的困难是如何发现单基因遗传病。由于单基因无法用肉眼看见，医生只能依靠影像学评估，关注在产前检查过程中是否发现胎儿的结构问题或者发育异常，比如羊水特别多、胎儿偏小等。但通过蛛丝马迹来判断胎儿是否存在问题，是非常困难的，对影像学医生的能力有很高要求。因为很多遗传病在宫内结构上没有任何表现，医生无法在胎儿外观正常的情况下去关注胎儿是否出现问题，比如智力、语言等功能性发育是否正常。

而对于已经生下来的孩子，遗传病诊断遇到的最大问题是儿科医生遗传诊断能力的差异。“我们见了很多的孩子、家庭，都是经过了很多波折，看了很多医生。不同的医院给出各种各样的说法，最后终于遇到某个大夫、做了某个检测，才诊断出是单基因遗传病，再转诊到对口的机构就诊。”蒋宇林表示，许多儿科医生对遗传病的诊断能力较弱，无法在患者第一次就诊时就指出病因。

正因为遗传病诊断的困难性和必要性，携带者筛查的出现能够更好地预防单基因隐性遗传病。据21世纪经济报道记者了解，不久前，贝瑞基因发布了携心安?扩展性携带者筛查（标准版），针对致病基因携带率高的153种单基因隐性遗传病进行筛查，包括常染色体隐性遗传病及X连锁隐性遗传病。

上述产品的市场容量十分巨大。具体而言，适用群体包括无表型、不良孕产史或遗传病家族史的备孕期或孕早期夫妇、辅助生殖人群。而慎用的人群是高风险人群，即建议做遗传病诊断而非筛查的人群，比如有表型、不良孕产史或家族遗传史的夫妇、妊娠发现胎儿B超结构畸形等异常的夫妇。

对于产品是否应该涵盖所有涉及的单基因隐性遗传病，贝瑞基因董事长、总经理高扬向21世纪经济报道记者指出，这是一个需要从实际出发逐步实现的问题。根据美国的ACMG《指南》，单基因隐性遗传病基于携带频率分为四个层级。第一阶梯（Tier1）的疾病是中国人群里最常见、危害最大的这几种病，最应该防治；第二阶梯（Tier2）和第三阶梯（Tier3）是在指定人群里携带率大于1/100的和1/200的，应该纳入普通人群的携带列表。因此，贝瑞基因的产品按照《指南》要求，覆盖了前三个层级。

ACMG指南对单基因隐性遗传病筛查四个层级的划分

“也有些专家认为没有必要筛查这么多种疾病，这种观点是从常见疾病综合防治的角度来建议的，希望能够在中国人群内普及、实现核心Tier1级的携带者筛查。但我们根据指南要求做到Tier3级，是因为携带率1/200已经是较高的数值，从个体家庭角度看是比较重要的。”

高扬告诉21世纪经济报道记者。另外，还有一些专家认为，如果有能力，筛查应该涵盖所有单基因隐性遗传病。高扬解释，一方面，从纯粹技术而言可以实现所有的筛查，但是从实际的临床应用方面可能会导致太多的阳性结果。另一方面，这种筛查的性价比并不高。不过在未来，相信携带者筛查品种会伴随着临床诊断的实际情况纳入更多的疾病。

单基因遗传病筛查市场有多大？有专家表示，目前没有具体统计数据，在美国该技术应用较为成熟与广泛，根据覆盖病种不同，定价在200至1000美元左右，含在孕产险中，由商业保险支付。“有市场预估，英国、美国每年包含单基因遗传病筛查、新生儿筛查等检测项目在百万人份级别的检测量。”

其中单基因遗传病筛查的对象包括所有有生育需求及怀孕中的人群。高扬也进一步向21世纪经济报道记者指出，所有想要宝宝的人群都是它所针对的市场，它跟基因病诊断不一样，基因病诊断针对的市场是已经有基因病表现的患者；携带者筛查针对的是普通的、有生育需求的人的市场，无论是自然怀孕还是通过辅助生殖的手段。

基因报告解读仍有提升空间

基因检测、基因解读、基因编辑和基因治疗等技术正快速发展，但蒋宇林指出，目前基因治疗有针对已出生的孩子进行开展，还没有在宫内进行。虽然基因编辑技术的热度很高，技术也在不断发展完善，但还没有进入临床阶段。

“基因编辑能否逆转基因突变是没有定性的，还有可能引起其他基因的问题，如果贸然在胎儿身上进行，就突破了伦理的底线。”蒋宇林向21世纪经济报道记者表示。

与此同时，我国基因检测的解读也有提升空间，可以借鉴国外好的经验，制定严格的解读标准，规范数据的生产过程，或者引入第三方帮助对报告进行认证，把控质量，从而进一步提升解读的准确性。

另据业内人士表示，在我国，医疗行为的执行主体必须是医院而不能是第三方机构，也亟需加强医学遗传科的建设，尤其是提升核心公立医院的能力，从而广泛影响到整个医疗系统，实现“基层医院可识别，上级医院可筛查，核心医院可诊断”的网络化目标。

除此之外，基因解读本身的难度也较大，对分析人员的能力要求极高。如果一个分析人员有丰富的分析经验，对临床疾病和数据库的使用很熟悉，那么其解读会更全面准确。蒋宇林指出：“基因解读依赖于分析人员投入的时间和精力，阅读1篇、100篇和1000篇文献的效果是不同的，影响到分析人员搜集到信息的广度，进而影响到解读的质量。”

为了节约成本和时间，很多实验室会选择借助AI技术初筛，提高效率。但是，自动化初筛也会存在一些问题，比如遗漏一些遗传病的可能性，比对分析做得不够充分等。因此，蒋宇林表示，在基因解读上，需要合理运用人类的专业经验和AI技术，才能进一步提高基因解读的准确性。

本期编辑 刘巷 实习生 林曦莹

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