经济观察网 记者 瞿依贤 1月15日晚，绿叶制药（02186.HK）公告其自主研发的新药Rykindo?（利培酮缓释微球注射制剂）正式获得美国食品药品监督管理局（FDA）的上市批准，用于治疗精神分裂症成人患者、以及作为单药或作为锂盐或丙戊酸盐的辅助疗法用于双相障碍I型成人患者的维持治疗。

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Rykindo?是首个由中国药企自主研发并在美国获批上市的中枢神经系统（简称CNS）治疗领域的新药，也标志着中国CNS新药出海实现“零”的突破。

绿叶制药集团研发国际高级副总裁孙志刚1月16日上午表示，公司2019年3月向FDA提交了Rykindo的上市申请，2023年1月获批，中间与FDA有过多次沟通。

“FDA的审评要求始终围绕三个要点，安全、有效、质量可控。对于Rykindo，FDA跟我们详细沟通了很多问题，包括临床和药学方面，特别是对研发的小试研究、临床试验、工艺放大还有商业化生产等方面的问题，都问得特别仔细，现场检查的时候也详细看了很多批次的记录。”孙志刚表示。

国产中枢神经新药“出海”

从数据来看，Rykindo?注射后起效迅速，有助于快速控制患者的精神病性症状；Rykindo?在体内的血药浓度平稳，有助于降低剂量依赖性副作用的发生风险，提升了患者的用药安全性。其在停药后快速清除，也利于医生根据患者的病情及时调整治疗方案。此外，作为一种长效针剂，Rykindo?可有效改善患者用药依从性欠佳的问题。

对于精神分裂症的治疗，国内外权威指南均推荐长效针剂作为改善患者治疗依从性、预防复发的重要策略。对于双相障碍患者而言，维持规律的用药是保持其情绪稳定、防止复发和住院的关键因素。有研究显示：现有的维持治疗中，抗精神病药物长效针剂可保证治疗依从性，并减少口服制剂的日常负担，可能有效降低双相障碍受试者的复发频率。

过去几年，“出海”“走出去”几乎是所有创新药企的共识，产业结构和市场环境等多种因素叠加的影响，更加迫使中国药企加快寻找国际市场出路和发展空间的步伐。

但“出海”之路并非坦途，2022年多个国产新药在FDA闯关失利，业内普遍认为国内企业还需要在研发创新价值、临床试验设计、临床数据质量管理上与国际标准全面接轨。

Rykindo?是首个根据联邦食品、药品和化妆品法案第505（b）（2）条款获得FDA批准上市的由中国大陆制药公司开发的复杂制剂产品。

绿叶制药（国际）市场部副总裁周骏表示，绿叶制药在这个产品上采用的是505（b）（2）高端制剂的方式出海，而绿叶制药管线中的LY03015、LY03017等新分子实体未来也会走国际化道路。

目前，绿叶制药正在积极推进Rykindo?在美国的商业化布局。除了在美国获批，Rykindo?已于2021年在中国上市。绿叶制药也在欧洲开发Rykindo?，并计划将其推广至全球更多市场。

周骏表示，作为绿叶制药第一个在美国开始商业化的新药，其有两条商业化路径，自建队伍或者寻找合作伙伴，目前两条路径都在积极推进中。但从长期战略来看，绿叶也预备在美国建立自己的营销能力，因为管线中未来也有很多产品要在美国上市。

孙志刚称，目前Rykindo?的产能可满足现阶段面向美国市场的供货需求。拿到FDA的批件以后，绿叶制药会在更多国家寻求这个产品的上市，在某些国家会有快速上市的可行性。

事实上，在全球中枢神经系统治疗领域，绿叶不算是个“新兵”，在既往的国际化进程中，其已通过思瑞康?、利斯的明透皮贴剂等已上市产品的全球化推广，在该领域内建立起一定的学术影响力。在研管线方面，另有包括已分别在美国和中国临近商业化阶段的棕榈酸帕利哌酮缓释混悬注射液（LY03010），在中国和海外市场同步开发的注射用罗替戈汀缓释微球（LY03003），以及已在中国获批上市并在美国处于新药上市审评阶段的一类创新药若欣林?（盐酸托鲁地文拉法辛缓释片）等在研产品，有望在上市后与Rykindo?形成差异化的产品组合。

突破微球制剂技术瓶颈

FDA的审批一直被业内看作金标准，也是其他国家、地区药物监管部门的参考。

回忆Rykindo?的审评，孙志刚说，一个药品批准前做的是小范围的临床，但批准后有大量患者要使用，所以商业化生产质量是FDA评审的绝对关键点。前面做的所有非临床、临床研究、CMC研究等，都是要证明这个药的有效性，并且质量稳定，具备商业化的能力，即大规模商业化生产之后，跟临床做的批次有一样的质量。

Rykindo?依托的是微球技术，微球制剂作为新型高端制剂的代表之一，针对临床需求设计释放速度和周期，可持续释放药物一周至数月，并达到平稳释放药物、提高疗效、降低副作用的目的。微球制剂的研发、生产难度大、技术壁垒高。该技术过往主要被几家国外企业所掌握。

从原理来看，微球是指把药物分散或者溶解在高分子材料骨架中，并通过一定的技术将携带药物的高分子聚合物制成微小的球状实体。在肉眼下，微球制剂是一种粉末状的产品，但若将其放到电子显微镜下看，它是一种非常清晰的球状物体。当微球制剂被注射入人体之后，会形成“药物储库”，溶解在微球里面的药物会不断地被释放出来，被全身或局部组织吸收，最终达到治疗的目的。

绿叶制药集团制剂研究中心副总裁孙考祥表示，微球技术的难度一是整个制备的过程中如何调控药物的平稳释放，给药后不能出现药物突然大量释放的“突 释”难题和给药之后一段时间药物不能及时释放的问题；二是工艺放大，国内已有不少的实验室研究成果，但是真正使它从实验室走向产业化生产，难度很大。

绿叶制药的微球技术业内领先，也基于该技术形成了研发策略、创新体系、工艺设备和工艺系统的设计开发、商业化生产、临床试验质量管理以及全球专利保护等一系列优势。

在考虑什么疾病领域的产品适合用微球制剂时，孙考祥称，首先要考虑的是临床需求，而CNS系统疾病对长效注射制剂需求非常大，如精神分裂症患者拒绝服药或间断服药，会影响到治疗，复发率非常高，所以注射针剂是临床的金标准；另外还有帕金森和老年痴呆患者，服药的依从性也差，这类疾病也适合开发长效制剂；此外还有镇痛、糖尿病、肿瘤等治疗领域，对于长效注射制剂均有着较大的未被满足的临床需求。